Das Jahr 2035. Die Erdoberfläche ist entvölkert, nachdem eine Virenkatastrophe im Jahre 1996 nahezu die gesamte Menschheit dahingerafft hat. Die wenigen Überlebenden haben in einem klaustrophobischen Unterweltsystem Zuflucht gefunden, die Tiere haben die Herrschaft in den verlassenen Städten der Menschen übernommen. Die einzige Hoffnung auf ein besseres Leben besteht darin, einen Boten durch die Zeit zurückzuschicken, damit dieser den Ursprung der Apokalypse feststellen kann. Der Schwerkriminelle James Cole (Bruce Willis) wird ausgewählt, diese Reise zu machen und landet zunächst in einer Nervenheilanstalt im Jahr 1990, wo er von dem verrückten Sohn eines Professors, Jeffrey Goines (Brad Pitt), vor den Anschlägen der 'Armee der 12 Monkeys' gewarnt wird. Als nächstes taucht Cole in einem Schützengraben im Ersten Weltkrieg auf. Endlich nimmt seine Odyssee ein Ende, er findet in der Psychiaterin Kathryn Railly (Madeleine Stowe) sogar eine Helferin im Kampf gegen den unsichtbaren Feind.
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The year 2035. The earth's surface has been depopulated after a virus catastrophe in 1996 killed almost all of humanity. The few survivors have found refuge in a claustrophobic underworld system, the animals have taken over the rule in the abandoned cities of humans. The only hope for a better life is to send a messenger back through time so that he can determine the origin of the apocalypse. Serious criminal James Cole (Bruce Willis) is chosen to make this trip and first ends up in a mental hospital in 1990, where he is warned by the crazy son of a professor, Jeffrey Goines (Brad Pitt), about the attacks of the 'Army of 12 Monkeys'. Next, Cole appears in a trench in World War I. Finally, his odyssey comes to an end, he even finds a helper in the fight against the invisible enemy in the psychiatrist Kathryn Railly (Madeleine Stowe).