Kalifornien zur Zeit der Weltwirtschaftskrise. Zwei ungleiche Freunde, der bärenstarke aber geistig zurückgebliebene Lennie (John Malkovich) und der fürsorgliche George (Gary Sinise) fristen ihr Leben als Wanderarbeiter. Sie träumen von einer eigenen Farm, und für diesen Traum legen sie sich auch an ihrem neuen Arbeitsplatz, der Tyler Ranch, ins Zeug. Während Curley (Casey Sziemasko), der übellaunige Sohn ihres Chefs, den Farmarbeitern das Leben schwer macht, sucht seine vernachlässigte Ehefrau (Sherilyn Fenn aus 'Twin Peaks') deren Nähe. Dabei kommt es eines Tages zur Katastrophe. Das Unheil, das Lennie unbeabsichtigt angerichtet hat, stellt George vor die schwerste Entscheidung seines Lebens.
California at the time of the Great Depression. Two unlikely friends, the strong but mentally retarded Lennie (John Malkovich) and the caring George (Gary Sinise) eke out a life as migrant workers. They dream of having their own farm, and they are also working hard for this dream at their new workplace, the Tyler Ranch. While Curley (Casey Sziemasko), the bad-tempered son of her boss, makes life difficult for the farm workers, his neglected wife (Sherilyn Fenn from 'Twin Peaks') seeks their closeness. One day, disaster strikes. The disaster that Lennie has unintentionally caused confronts George with the hardest decision of his life.