Das Selbstbewusstsein der Kellnerin Betty Sizemore (Renée Zellweger) ist mindestens genauso klein wie das Kaff in Kansas, in dem sie tagtäglich die Demütigungen ihres Ehemannes Del (Aaron Eckhart) ertragen muss. Der einzige Lichtblick in Bettys Leben ist der attraktive TV-Arzt Dr. David Ravell (Greg Kinnear) aus der Daily-Soap 'A Reason to Love', in den sie unsterblich verliebt ist. Als Betty miterlebt, wie ihr Mann wegen einer Drogengeschichte von zwei Profikillern ermordet wird, steht sie unter einem traumatischen Schock. Ihr eigenes Leben ist mit einem Male wie weggeblasen und sie ist nun felsenfest davon überzeugt, 'Schwester Betty' zu sein, die Ex-Verlobte des TV-Doktors David Ravell. Mit dem Koks im Kofferraum von Dels Auto macht Betty sich quer durch die Staaten auf den Weg nach L.A., um dort ihren Traummann zurückzuerobern. Sie hat keine Ahnung, dass die beiden Killer ihr auf der Spur sind.
The self-confidence of waitress Betty Sizemore (Renée Zellweger) is at least as small as the backwater in Kansas, where she has to endure the humiliations of her husband Del (Aaron Eckhart) every day. The only ray of hope in Betty's life is the attractive TV doctor Dr. David Ravell (Greg Kinnear) from the daily soap 'A Reason to Love', with whom she is madly in love. When Betty witnesses her husband being murdered by two professional killers because of a drug story, she is in traumatic shock. Her own life is suddenly blown away and she is now firmly convinced that she is 'Sister Betty', the ex-fiancée of TV doctor David Ravell. With the coke in the trunk of Del's car, Betty makes her way across the States to L.A. to win back her dream man. She has no idea that the two killers are on her trail.