Die beiden MacManus-Brüder Connor (Sean Patrick Flanery) und Murphy (Norman Reedus) halten sich mit ihrem Vater Il Duce (Billy Connolly) in den tiefen Tälern Irlands versteckt, weitab von ihrer früheren Existenz als Selbstjustiz ausübende Rächer. Als ihnen zu Ohren kommt, dass ein geliebter Priester von dunklen Kräften innerhalb der Mafia umgebracht worden ist, kehren die Brüder nach Boston zurück, um gewaltsam und blutig die Mörder zur Verantwortung zu ziehen. Mit dem neuen Komplizen Romeo (Clifton Collins Jr. aus 'Star Trek') und der sexy FBI-Agentin Eunice Bloom (Julie Benz aus der Serie 'Dexter') heften sie sich an ihre Fersen. Die 'Boondock Saints' sind wieder da!