Auf einem einsamen Stück Highway mitten in der Wüste werden die Geschichten mehrerer Reisender verwoben - und in einer schicksalhaften Terror-Nacht scheinen die schlimmsten Albträume wahr zu werden: Mitch (Chad Villella) und Jack (Matt Bettinelli-Olpin) sind auf der Flucht vor ihrer Vergangenheit, als sie blutüberströmt zu einem abgelegenen Diner gelangen, wo ihr schlimmsten Alpträume wahr werden zu scheinen. Auch die Rock-Band 'Siren' erhält Hilfe von einer fremden Familie, als ihr Tour-Van mitten auf der Straße zusammenbricht; nach einem Autounfall ist ein Geschäftsmann auf die Hilfe eines ungewöhnlichen Rettungshelfers angewiesen; ein ungehaltener Schießwütiger mischt eine Bar auf, weil er auf der Suche nach einer jungen Frau ist; bei einer Familie ist die Hölle los, als Maskierte ihren Urlaub stören...
'Southbound - Highway to Hell' (2015) ist ein weiterer Horror-Episodenfilm von den Machern von 'V/H/S' und 'The Signal'.