In Oregon, inmitten der 1850er Jahre, wird Goldsucher Morris (Jake Gyllenhaal) von zwei berüchtigsten Brüdern gejagt, von Charlie (Joaquin Phoenix) und Eli Sisters (John C. Reilly). Sie sind berühmt-berüchtigt, die 'Sisters Brothers'. Eli, der Ältere, und Charlie, der Jüngere, der eine ruhig und überlegt, der andere ein kampflustiger Trinker. Skrupellose Auftragskiller im Dienst eines ominösen 'Commodore'. Leichen pflastern ihren Weg. An ihren Händen klebt Blut, nicht nur von Kriminellen, auch von Unschuldigen. Für ein großes Sümmchen sollen sie einen gewissen Hermann Warm (Riz Ahmed) töten, der eine Wunderformel zum einfachen Goldwaschen erfunden hat: eine Flüssigkeit macht die Goldnuggets im Wasser sichtbar. Ein Wissen, das dem Commodore ein Vermögen einbringen kann. Dem Genie ebenfalls auf den Fersen ist ihr Kontaktmann Jim Morris. Während die Brüder von den Bergen Oregons bis nach Kalifornien reiten und eine mörderische Spur hinter sich lassen, ist Morris ihnen einige Tage voraus und trifft in einem Trek den gesuchten Chemiker. Statt ihn an die Brüder auszuliefern, verfolgt er ganz eigene Ziele. Als die vier Männer aufeinander stoßen, geht es erst einmal um Leben oder Tod. Aber das Gold lockt...
Nach der 'Goldenen Palme' in Cannes für 'Dämonen und Wunder' 2015 wurde Frankreichs Star-Regisseur Jacques Audiard (siehe die Filmtipps 'Ein Prophet' von 2009 und 'Der Geschmack von Rost und Knochen' 2012) beim Filmfestival in Venedig 2018 für sein Westernwerk 'The Sisters Brothers' mit Standing-Ovations gefeiert und mit dem 'Silbernen Löwen' für die beste Regie ausgezeichnet. Mit außergewöhnlichen Schauspielern wie John C. Reilly, Joaquin Phoenix, Jake Gyllenhaal und Riz Ahmed, die in ihrer Performance über sich hinauswachsen, und in betörenden Bildern vor atemberaubender Landschaft - gedreht wurde in Spanien und Rumänien - erzählt er nach einer Romanvorlage von Patrick de Witt von den Zwängen zur Gewalt in einer Männergesellschaft, von der Sehnsucht nach bürgerlichem Leben, von der Utopie einer gerechteren Welt, von Menschen als Spielball des Schicksals. Dabei nimmt er den Gründungsmythos Amerikas unter die Lupe und widersetzt sich allen Genrekonventionen. Ein großer Western, dunkel und melancholisch, witzig und ironisch und am Ende mit einem Fünkchen Hoffnung auf Humanität.
